Nguyên nhân tế bào ung thư có thể trốn tránh hệ thống miễn dịch

Từ lâu, cái gọi là gen ức chế khối u đã được biết đến để ngăn chặn sự phát triển của tế bào, ngăn chặn các tế bào ung thư lây lan. Các nhà khoa học tin rằng những đột biến trong những gen này cho phép các khối u phát triển mà không bị kiểm soát.

Giờ đây, nhóm điều tra viên Stephen Elledge của Viện Y tế Howard Hughes đã phát hiện ra một hành động mới đáng ngạc nhiên đối với nhiều gen khiếm khuyết này. Hơn 100 gen ức chế khối u đột biến có thể ngăn hệ thống miễn dịch phát hiện và tiêu diệt các tế bào ác tính ở chuột, Elledge, một nhà di truyền học tại Bệnh viện Phụ nữ và Brigham, báo cáo ngày 16 tháng 9 năm 2021 trên tạp chí Science. Ông nói: “Điều gây sốc là những gen này đều xoay quanh hệ thống miễn dịch, trái ngược với câu nói đơn giản là ‘phát triển, phát triển, phát triển!’.

Sự khôn ngoan thông thường đã gợi ý rằng, đối với phần lớn các gen ức chế khối u, các đột biến cho phép các tế bào hoạt động mạnh, phát triển và phân chia một cách không kiểm soát được. Nhưng lời giải thích đó có một số lỗ hổng. Ví dụ, các phiên bản đột biến của nhiều gen này không thực sự gây ra sự phát triển tràn lan khi được đưa vào các tế bào trong đĩa petri. Và các nhà khoa học không thể giải thích tại sao hệ thống miễn dịch, vốn thường rất thành thạo trong việc tấn công các tế bào bất thường, lại không làm được nhiều việc hơn để tiêu diệt các khối u mới từ trong trứng nước.

Báo cáo mới của Elledge cung cấp một số câu trả lời. Nhóm của ông đã khảo sát ảnh hưởng của 7.500 gen, bao gồm cả những gen được biết là có liên quan đến bệnh ung thư ở người. Một phần ba hoặc nhiều hơn các gen liên quan đến ung thư, khi bị đột biến, sẽ kích hoạt các cơ chế ngăn hệ thống miễn dịch loại bỏ các khối u, thường là theo cách cụ thể ở mô.

Nhà điều tra HHMI Bert Vogelstein, nhà di truyền học ung thư tại Đại học Johns Hopkins, người không tham gia nghiên cứu, cho biết: “Những kết quả này cho thấy mối quan hệ hấp dẫn và bất ngờ giữa gen ức chế khối u và hệ thống miễn dịch.

Xóa sạch khối u ác tính

Tất nhiên, ý tưởng cho rằng các khối u có thể trốn tránh sự phòng thủ của cơ thể không phải là mới. Trong một bước tiến lớn trong điều trị ung thư trong vài thập kỷ qua, các nhà khoa học đã phát hiện ra rằng một số khối u tạo ra các protein làm tắt các tế bào miễn dịch được biết là tấn công các tế bào ung thư. Các công ty dược phẩm đã phát triển các loại thuốc, được gọi là chất ức chế trạm kiểm soát, ngăn chặn các protein đó và kích hoạt hệ thống miễn dịch. Thuốc ức chế trạm kiểm soát đầu tiên, dựa trên công trình đoạt giải Nobel của HHMI Al Cựu sinh viên James Allison tại Đại học California, Berkeley, đã được phê duyệt vào năm 2011. Kể từ đó, thuốc đã đạt được một số thành công ngoạn mục. Trong một trường hợp nổi tiếng vào năm 2015, một chất ức chế trạm kiểm soát đã giải phóng hệ thống miễn dịch của cựu Tổng thống Jimmy Carter, để nó quét sạch khối u ác tính đã di căn đến não của ông.

Các chất ức chế trạm kiểm soát hiện là những người bán hàng lớn. Nhưng chúng không phải là liệu pháp phổ biến và áp đảo như một số nhà khoa học đã hy vọng. Ngoài tác dụng phụ nghiêm trọng, thuốc chỉ có tác dụng với một số ít bệnh nhân và loại ung thư. Công trình của Elledge giúp giải thích lý do tại sao: trong ngắn hạn, các khối u có nhiều thủ thuật di truyền hơn để chống lại hệ thống miễn dịch hơn bất kỳ ai từng nghĩ trước đây.

Kỹ thuật CRISPR

Elledge có linh cảm rằng các gen ức chế khối u khiếm khuyết đang làm một điều gì đó hơn là thúc đẩy sự phát triển của tế bào. Bắt đầu với danh sách 7.500 gen, nhóm của ông đã sử dụng CRISPR để thiết kế hàng nghìn tế bào khối u. Mỗi gen đều thiếu một phiên bản hoạt động của một trong những gen đó. Các nhà nghiên cứu đã đưa các tế bào vào hai loại chuột: những con có hệ thống miễn dịch và những con không có. Sau đó, nhóm nghiên cứu đã nghiên cứu các khối u phát triển.

Các phân tích di truyền cho thấy gen đột biến nào có nhiều trong các khối u – và có khả năng đóng vai trò trong việc hình thành khối u. Ở những con chuột có hệ thống miễn dịch, các gen ức chế khối u khiếm khuyết xuất hiện thường xuyên. Điều này cho thấy rằng những gen đó – khoảng 30% của tất cả các gen ức chế khối u được thử nghiệm – hoạt động bằng cách tạo điều kiện cho các khối u né tránh hệ thống miễn dịch, Elledge nói.

Phương pháp của Elledge tiết lộ nhiều gen khác nhau mà các khối u có thể đột biến để thoát khỏi sự bảo vệ của cơ thể. Để khám phá các cơ chế có thể được kích hoạt bởi các đột biến, các nhà nghiên cứu đã tập trung vào một gen có tên là GNA13. Nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng đột biến gen bảo vệ tế bào ung thư khỏi tế bào T của hệ thống miễn dịch, tạo ra không gian an toàn cho khối u phát triển.

Nghiên cứu của họ vẽ ra một bức tranh nghiêm túc về cuộc chạy đua vũ trang tiến hóa nhanh chóng và khốc liệt giữa các tế bào ung thư và hệ thống miễn dịch, Elledge nói, với các khối u có hàng trăm cách tiềm năng để ngăn chặn cuộc tấn công của cơ thể. Nhưng anh ấy nghi ngờ rằng nhiều gen đột biến này hoạt động thông qua các chiến lược tương tự, một khả năng mà nhóm của anh ấy hiện có thể kiểm tra chi tiết. Nếu điều này được chứng minh là đúng, một sự can thiệp để chặn một kỹ thuật trốn tránh cũng có khả năng cản trở những người khác.

Nhìn chung, Elledge hy vọng phát hiện của mình sẽ mở ra cánh cửa mới trong việc điều trị ung thư – bằng cách có thể khám phá và ngăn chặn các thủ thuật mới và khác nhau của các khối u. Ông nói: “Có rất nhiều gen mà mọi người có thể nghiên cứu.

Nguồn:

Tài liệu do Viện Y khoa Howard Hughes cung cấp . Lưu ý: Nội dung có thể được chỉnh sửa về kiểu dáng và độ dài.

Tham khảo Tạp chí :

1. Timothy D. Martin, Rupesh S. Patel, Danielle R. Cook, Mei Yuk Choi, Ajinkya Patil, Anthony C. Liang, Mamie Z. Li, Kevin M. Haigis, Stephen J. Elledge. Hệ thống miễn dịch thích ứng là động lực chính của sự chọn lọc để bất hoạt gen ức chế khối u . Khoa học , năm 2021; 373 (6561): 1327 DOI: 10.1126 / science.abg5784